지난 몇달간 메르스 사태로 전국이 시끄럽다가 장마가 시작되면서 메르스 사태는 잠잠해지나 봅니다. 2달동안 매일 아침마다 삼성의료원 SPC(삼성 서울병원 협력센터)에서 자문님들께 소식을 전하는 센터직원들이 늘 풀이 죽어 있더니 며칠전부터 보내오는 소식에는 생기가 도는걸 보면 머지않아 서울 삼성병원도 예전의 모습을 되찾을 것 같아 의료인의 한사람으로서 무척이나 다행이라 생각합니다.
그런데 C형 간염치료제로 사용되어 온 리바비린과 인터페론 주사가 이번에 메르스 감염 치료제로써 사용된 것을 아시는지요?
그 이유는 메르스 바이러스가 C형 간염 바이러스와 같이 RNA 바이러스이기 때문입니다. 즉 리바비린과 인터페론은 RNA바이러스 감염에 대해 광범위하게 쓰이는 약이지 C형 간염에만 잘 듣는 특효약은 사실 아니었다라는 말입니다.
그래도 지금까지 페그인터페론/리바비린 병용요법이 주사치료라는 불편함, 헤아릴 수 없는 부작용, 기대에 못미치는 치료효과에도 불구하고 10여년간 C형 간염치료의 표준치료로써 자리잡아 왔었습니다.
그러나 C형 간염 환자의 대부분을 차지하는 유전자 1형인 경우 48주라는 장기간 치료에도 불구하고 50%도 못미치는 환자만이 SVR을 얻기 때문에 보다 치료효율성을 높히기 위한 방법으로 치료반응에 따라 치료를 중단하거나 아니면 치료기간을 연장하는 "치료반응에 따른 요법"(response guided therapy)도 시도 해 왔었습니다.
이러한 시도에도 불구하고 지금까지의 표준치료였던 페그인터페론/리바비린 병용요법이 인터페론 주사요법을 제외한 일련의 새로운 경구용 약제(Direct Acting Agent, 이하 DAA)들로써 C형 간염 치료의 패러다임이 바뀌어 가는 것은 눈부신 의학발전의 산물이면서 시대의 흐름이라고 할 수 있습니다.
1989년에 HCV가 처음 발견된 이래 지금까지 HCV에 특이성이 높은 새로운 경구용 항바이러스제의 개발을 꾸준히 기대한 결과 4-5년전에 임상연구 되었던 보세프레비어와 텔라프레비어가 처음으로 HCV에 특이적인 치료제로써 FDA의 승인을 얻어 미국 및 유럽 일본등지에서 2011년에 시판되어왔습니다.
그러나 이 두가지 약들은 DAA임에도 불구하고 내성발생율이 높아 내성율 감소를 위해 기존에 사용되었던 리바비린 및 인터페론과 병용치료 해야 되는 불편함과 기존의 인터페론과 리바비린의 부작용에 새로운 약제의 부작용이 겹침으로써 실제 임상에서 진료의사들이 선호하지 않게 되었고 결국 그 다음 해에 미국 간학회 C형 간염 가이드라인에서 일찌감치 빠져버리고 경구용 항바이러스제 단독만으로 더 강력한 항바이러스 효과를 가지는 약제의 개발이 시대적으로 절실히 요구되었습니다.
그 결과 소포스부비어와 같은 차세대 경구용 DAA 13종류가 개발이 되었고 전세계적으로 13종류의 약제로써 57개의 임상연구를 시행하면서 임상이 끝난 약들은 시판에 들어 갔습니다. 이중에는 페그 인터페론과 병용하든 인터페론을 제외하고 서로 다른 DAA들과 병용하든 높은 치료효과와 안전성을 보여주고 있습니다. 그래서 2014년 유럽 간학회에서는 유전자 1형인 경우 페그 인터페론이 아직은 다른 차세대 DAA와 병용치료에 포함되어 있지만 미국 간학회에서는 페그 인터페론이 아예 빠져 있습니다.
그러면 우리나라에서는 현재 DAA가 어느 정도 쓰이고 있는가?
지금까지 우리나라 환자들은 대부분 인터페론 주사의 효율을 높혀주는 인터루킨-28B CC가 양성을 보이는 특성 때문에 지금의 표준치료인 페그인터페론/리바비린 병용요법으로도 미국이나 유럽환자에 비해 상당히 효과적이었습니다. 하지만 향후 보험약가가 어떻게 결정되느냐에 따라 국내 가이드라인도 바뀔 가능성이 매우 높다고 생각됩니다.
최근 저의 병원을 찾는 환자분들중에 C형 간염의 새로운 치료약에 대해서 문의하시는 환우분들이 부쩍 많아졌습니다. 제가 자주 찾는 환우분들의 카페를 들어가 봐도 “C형 간염 경구용 치료제의 춘추전국시대” 가 따로 없어 보입니다. 몇 번을 들어도 금방 이름을 외우기가 쉽지 않는 수많은 C형 간염 치료제들이 언급되어 있습니다. 아직 국내에 소개 내지는 시판되지도 않은 약들을 두고 환우분들의 온갖 기대와 우려, 거기에 인터넷 매체로 인한 정보 홍수로 인해 저와 같은 간전문의도 아직 알지 못하는 전문적인 내용을 물어 올 때는 여간 당황스럽지 않을 수 없습니다.
이렇듯 인터페론을 배제한 소위 “인터페론 비의존 요법”이 주사제를 배제하고 치료기간이 짧으면서 효과와 부작용을 줄여주는 잇점이 있지만 비용대비 효과면을 살펴보면 모든 C형 간염 환자에게 이 치료법을 적용시킬 수 있는 것은 아닙니다.
예를들어 유전자 2형인 경우 페그인터페론/리바비린 병용요법 6개월 치료로써 80-90% SVR을 보이는데 만약 소포스부비어/리바비린 치료를 한다고 가정하면 SVR을 10% 올리지만 비용은 최소한 10배 이상이 전망되기 때문입니다. 그러므로 DAA가 가장 효과적인 대상은 아직은 C형 간염 유전자 1 형입니다.
그래서 향후 C형 간염 치료의 대세가 전망되는 DAA약제가 어떻게 해서 C형 간염 치료에 이용되는지? 그리고 현재 임상중인 DAA에는 어떤 약들이 있는지? 에 대해서 기본적으로 조금이라도 이해가 되어야하겠기에 설명하고자 합니다.
1. C형 간염 환자는 얼마나 될까?
C형 간염은 전세계적으로 약 3%정도, 인구로 따지면 약 2억명 정도가 감염되어 있습니다. 우리나라에서 C형 감염율은 평균적으로 1.2-1.5%로 세계평균보다는 조금 낮습니다. HCV는 혈액이나 체액을 통해서 전염되다고 알려져 있지만 최근에는 C형 간염에 대한 스크리닝 검사가 광범위하게 이루어지고 있기 때문에 수혈을 통한 감염은 거의 없습니다.
HCV 간염의 특성은 급성 간염에서 만성으로 진행율이 다른 A형이나 B형 간염에 비해 매우 높아서 환자의 60~80%가 만성으로 진행됩니다. 만성 환자의 간세포에서는 HCV가 평생 지속되는데 HCV는 RNA 바이러스중에서 유일하게 암을 유발하는 종양 바이러스이기 때문에 간경변, 간암으로 악화될 가능성이 매우 높습니다.
그렇다고 미리 예방할 수 있는 백신이 있는 것도 아닙니다.
2. HCV는 어떻게 생긴 놈인가?
HCV는 일단 야구공 처럼 생겼다라고 상상하시면 됩니다. 제일 바깥 부분은 부드러운 야구공의 헝겊천처럼 외피 단백질로 덮혀져 있는데 이 외피는 바이러스가 간으로 침입하는데 이용됩니다.
외피속에는 코아 단백질로 구성된 정이십면체인 “캡시드”라는게 있어 유전자(RNA)를 싸고 보호하는 역할을 하고 캡시드 안쪽에는 RNA유전자가 놓여 있어 약 3010개의 아미노산로 이루어진 1개의 기다란 막대기 모양의 C형 간염 바이러스 단백입자를 코드합니다.
좀더 의학적으로 깊이 들어가면 HCV 게놈 RNA가 환자 간세포안의 소포체라는 장소에서 단백질을 번역하는 코딩단계를 거쳐서 3010개의 아미노산으로 구성된 단백질 합성을 시작하고 만들어진 단백은 다시 3개의 “단백분해효소(protease)"에 의해 10개의 단백질로 잘린 후 잘린 10개의 단백질이 각각 바이러스 증식에 작용을 합니다.
10개의 단백은 구체적으로 3개의 구조단백(core, E1, E2)과 7개의 비구조단백(p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B)으로 절단됩니다. 구조단백은 HCV의 입자를 구성하는 쉽게 이야기 하면 컴퓨터 본체에 해당하고 비구조단백은 컴퓨터 안의 소프터웨어 프로그램에 속하는 즉 C형 간염 바이러스 복제에 필수적인 생화학적 활성을 가집니다.
core 캡시드를 구성하는데 작용
E1 C형 간염 바이러스가 환자의 간세포로 진입할 때 작용
E2 E1과 같음
p7 새로이 만들어진 바이러스가 간세포밖으로 방출될 때 작용
NS2 protease, 단백분해효소
NS3 protease, 단백분해효소
NS4A pretease, 단백분해효소
NS4B 바이러스 복제에 관여하는 세포막 단백질
NS5A 바이러스 복제과정에 RNA와 결합하는 인산.단백질로 캡시드 패캐징에 관여
NS5B 바이러스 복제에 관여하는 중합효소(RNA dependent RNA polymerase)
3. C형 간염의 복제는 어떻게 일어나며 DAA는 어떻게 작용하는가?
C형 간염 바이러스가 혈액을 통해 전염되면 바이러스 입자가 환자의 간세포내로 들어가는데 간세포 표면의 수용체를 통해서 세포안으로 들어갑니다. 바이러스가 세포안으로 들어오 면 바로 바이러스 외피인 E1, E2, 캡시드를 벗어버리고 게놈 RNA만 소포체의 세포막으로 이동합니다. 소포체막은 게놈 RNA가 복제 하기 쉬운 “거미모양의 복잡한 막으로 구성되어 있어 이 안에서 HCV 게놈 RNA, NS5A, NS5B, NS3/4A, NS5B등이 복제 복합체를 구성해서 복제를 시행합니다. 복제가 이루어지고 새로운 게놈 RNA가 만들어지고 나면 새롭게 만들어진 게놈 RNA들을 캡시드에 차곡차곡 쌓아야 하는데 이것을 패키징 한다고 합니다. 패키징은 세포질 안에 있는 중성지방의 저장고인 작은 세포 소기관(Lipid droplet, 이하 LD)에서 이루어집니다. 좀더 자세히 설명하면 LD 표면에 부착된 코아 단백이 NS5A를 끌어 모아서 패키징이 수행됩니다. 다클린자와 같은 NS5A 저해제는 이러한 패키징 단계를 저해하는 대표적인 약입니다.
이렇게 캡시드가 만들어져서 소포체 밖으로 나가면 분비경로를 통해서 p7단백질의 작용으로 세포 밖으로 방출이 되어 혈액으로 나가게 됩니다.
이러한 복제 과정을 반복함으로써 C형 간염 환자에서 하루에 10(10) ~ 10(12)의 천문학적 숫자의 바이러스가 만들어집니다.
현재 임상중이거나 판매되는 DAA
1. 프로테이제 저해제
Telaprevir
Boceprevir(MSD)
Simeprevir(얀센)
Asunaprevir(BMS)
Vaniprevir(MSD)
Paritaprevir(애브비)
Faldaprevir(베링거 인겔하임...개발중지)
2. 핵산 저해제
Sofosbuvir
3. 비핵산 저해제
BMS-791325(BMS)
Dasabuvir( 애브비)
Deleobuvir(베링거인겔하임)...개발중지
4. NS5A 저해제
Daclatasvir(BMS)
Ledipasvir(갈리어드)
Ombitasvir (애브비)
현재 DAA 병용제재로써 임상중인 약제들
1. Daclatasvir + Asunaprevir ...... BMS에서 진행중
2. Ledipasvir + Sofosbuvir .......길리어드
3. Sofosbuvir + Ribavirin ......길리어드
4. Ombitasvir + Ritonavir + Ribavirin .... 애브비에서 진행중
5. Asunaprevir + Daclatasvir + BMS791325 ...BMS
6. MK5172 + MK8742 .... MSD에서 진행중
Simeprevir
(by Liver update)
Simeprevir는 Boceprevir 와 telaprevir 이후에 개발되어 현재 미국과 일본에서 승인되어 사용중인 NS3/4A억제제로서 유전자 1형 환자에서 이 약믈을 포함하여 페그인터페론/리바비린의 3제 요법으로 치료하는 경우 SVR이 75-86%로 기존 치료보다 유의하게 높습니다.
이전의 인터페론 치료에 실패한 환자에서 Simeprevir 포함의 3제 요법으로 치료하는 경우, 무반응이었던 환자에서는 38-59%, 부분반응이었던 환자에서는 48-86%, 재발된 환자에서는 77-89%의 SVR을 달성하였습니다. 부작용으로 가역적인 고빌리루빈혈증이 나타날 수 있습니다.
Faldaprevir
(by Liver update)
Faldaprevir 역시 Simeprevir와 마찬가지로 Boceprevir 와 telaprevir 이후 개발된 NS3/4A 억제제이다. 유전자 1형 환자에게 24주간 faldaprevir와 페그인터페론/리바비린 치료 후 중단 혹은 페그인터페론/리바비린 2제로 24주 추가치료 여부를 신속바이러스 반응(rapid virologic response, RVR)과 RVR의 유지(undetectable HCV RNA at week 8-20; main-tenance RVR, mRVR)달성 여부에 따라 결정할 수 있는데, mRVR이 있는 경우 24주 3제 요법으로 충분하고 이 경우 SVR은 92%에서 나타난다. Faldaprevir의 부작용은 비포합성 고빌리루빈혈증, 발진, 광과민성 등이 있다.
Asunsprevir
(by Liver update)
Asunsprevir는 NS3 억제제로서 페그인터페론/ 리바비린과 병합시 유전자 1 형에서 강력한 항바이러스 효과를 보인다. 2상의 임상시험에서 Asunsprevir
600mg(1일 1회 복용)과 페그인터페론/리바비린의 3제 요법으로 48주 치료시 SVR은 92%에서 관찰되었다.
Asunsprevir 600mg를 1일 1회 복용하는 것과 비교하여 200mg를 하루 2회 복용하는 경우 SVR은 83%로 다소 낮았으나 transaminase 상승의 부작용이 덜하여 적정 용량은 200mg, 하루 2회 복용으로 결정되었다.
일본에서 시행된 2상 연구에서 21명의 페그인터페론/리바비린 치료 부적합 환자(부작용 등의 이유로)가 24주간 asunaprevir와 아래 소개할 NS5A 억제제인 daclatasvir의 병합치료를 받았다. 흥미롭게 SVR은 76.7%에서 관찰되었다. 설사, 인후두염, 두통이 가장 흔한 부작용이었고 2명의 환자에서 고빌리루빈혈증과 transaminase 상승이 있었다.
다른 연구에서도 이전 페그인터페론/리바비린에 무반응이었던 유전자 1a형 환자에서 asunaprevir/daclatasvir/페그인터페론/리바비린의 4제 요법은 거의 모든 환자에서 효과적이었다. 인터페론 없이 경구약으로만 구성된 asunaprevir/daclatasvir/BMS-791325(NS5B inhibitor) 3제 요법의 12주 또는 24주 치료로 간경변증 없는 유전자 1형 환자의 92%에서 SVR이 달성되어 향후 interferon-free regimen으로 기대된다.
Daclatasvir
(by Liver update)
Daclatasvir는 C형 간염바이러스의 NS5A를 억제하는 최초의 경구약제로서 매우 강력한 항바이러스 효과가 있을 뿐 아니라 여러 유전자형에 사용이 가능하다.
유의한 부작용이 없는 것 역시 장점이고 하루 1회 복용이 가능하다. 내성에 대한 유전적 장벽이 낮은 단점이 있어서 daclatasvir는 다른 NS3/4A나, 페그인터페론/리바비린, 또는 NS5B 억제제와 병합하여 사용하는 것이 추천된다. 유전자 1형 환자에서 daclatasvir와 페그인터페론/리바비린 3제 요법으로 24주 또는 48주 치료한 경우 90%의 환자에서 SVR이 관찰되었고 추가적인 부작용 발생은 없었다. Daclatasvir내성은 다른 경구약제에 대한 내성과 중복되지 않기 때문에 병합 치료시 상승적인 항바이러스 효과를 기대할 수 있다.
Sofosbuvir
(by Liver update)
Sofosbuvir는 NS5B polymerase 억제제로서 2013년 미국 FDA에서 C형 간염 치료제로 승인을 받았고 Sofosbuvir 단독 치료는 권장되지 않고 인터페론/리바비린과의 병합 치료가 권장된다.
하루 1회 복용(400mg)으로 음식 섭취와 상관없이 투여할 수 있다.
유전자 1 형에서 sofosbuvir는 페그인터페론/리바비린과 함께 12주간 투여하고 유전자 1형 환자에서 인터페론 치료가 부적합한 경우 sofosbuvir/리바비린을 24주 투여할 수 있다. 유전자2형 또은 3형에서는 인터페론 없이 sofosbuvir와 리바비린을 각각 12주, 24주 투여한다. 흔히 나타나는 부작용은 피로감, 두통, 오심, 불면증, 소양증 등이다.
HCV 유전자 1b형(일본) 감염 환자에서 경구용 다클라타스비어+아수나프레비어의 병합치료에 대한 효능 및 안전성에 미치는 영향
(by APASL, 아시아 태평양 간학회)
일본에서 다클린자와 순베프라가 시판되기전 시행한 3상 연구에서 일본인 HCV 유전자 1b 감염 환자를 대상으로 경구용 다클라타스비어+아수나프레비어 병합요법이 84.7%의 지속 바이러스반응(SVR)을 보인 바 있습니다. 본 연구에서는 치료 전 질환의 특성과 인구학적 변수가 임상 결과에 미치는 영향을 평가하였습니다.
연구는 일본인 HCV 유전자 1b형 감염 성인 환자 중
1) 이전에 치료 경험이 없지만 고령 및 내과적 합병증으로 인터페론 기반 치료에 적합하지 않거나
2) 과거에 인터페론/리바비린 관련 부작용으로 최소 12주의 치료 후 인터페론 기반 치료를 중단한 적이 있는 환자,
3) 또는 페그인터페론 알파 또는 인터페론 베타/리바비린에 반응하지 않는 환자로 12주의 치료기간 동안 HCV RNA가 음전된 적이 없는 환자를 대상으로 24주간 경구용 다클라타스비어 60mg QD와 아수나프레비어 100mg BID를 투여하였다. 분석은 치료 종료 후 24주째 지속 바이러스 반응(SVR24)으로 평가하였습니다.
연구 결과, 환자의 연령, 성별, 치료력, 기저 HCV RNA 수치, 유전자 IL28B형은 SVR24 비율에 영향을 미치지 않았습니다.
결과적으로, 일본인 HCV 유전자 1b형 환자에서 경구용 다클라타스비어+아수나프레비어 병합요법은 높은 SVR24 비율을 보였습니다. 또한 페그인터페론 알파/리바비린 기반 요법에서 낮은 치료반응과 관련이 있다고 알려진 요인들(고령, 치료 전 무반응, 높은 기저 HCV RNA 수치, non-CC IL28B 유전자형)도 SVR24 비율에 영향을 미치치 않는 것으로 보이며, 안전성 경과도 기저 지표에 따른 차이가 없었습니다.
경구용 다클라타스비어+아수나프레비어 병합요법은 일본인 HCV 유전자 1b형 감염 환자에서 높은 반응률을 보였는데, 이는 기존의 인터페론/리바비린에 대한 낮은 반응을 예측하는 인자(고령, 치료 전 무반응, 높은 기저 HCV RNA 역가, non-CC IL28B) 등과도 무관하였으며 부작용도 차이를 보이지 않았기 때문에 이 치료법이 기존의 인터페론/리바비린 치료가 어렵거나 반응을 보이지 않는 HCV 감염 환자에게 새로운 희망이 될 수 있을 것으로 보입니다.
LONESTAR Trial: HCV 유전자 1형 감염 환자에서 하루 한 번 고정용량의 소포스부비어+레디파스비어 복합정제 요법은 (리바비린 병합과 무관하게) 97%의 지속 바이러스 반응을 보였다 (by APASL, 아시아 태평양 간학회)
레디파스비어와 소프스부비어 복합정제와 소프스부비어+레디파스비어 복합정제 빛 리바비린의 병합요법을 비교한 제2상 LONESTAR 임상시험 결과가 2014년 2월 8일자 Lancet에 게재되었다. 치료 겸험이 없거나 있는 HCV 유료 경험이나 무반응 여부에 상관없이 높은 지속 바이러스반응이 관찰되었다. 본 연구는 HCV 유전자 1형 감염 환자 중 치료 경험이 없는 환자와 기존의 protease inhibitor를 경험한 환자를 대상으로 소포스부비어와 레디파스비어의 고정용량 복합정제 ∓리바비린 요법을 8주와 12주 동안 시행할 때의 안전성과 효능을 평가하였다.
연구진은 간경변이 동반되지 않고 치료 경험이 없는 60명의 HCV 유전자 1형 환자를 1:1:1의 비율로 고정용량 복합정제를 12주간 투여하는 군으로 무작위 배정하였다. 과거에 prostease inhibitor 치료후에 지속 바이러스 반응을 보이지 않은 40명(50%는 대상성 간경변 동반)에 대해서는 12주간 고정용량 복합정제 또는 고정용량 복합정제+리바비린 군으로 무작위 배정하였다. 일차 평가기존은 치료 종료 후 12주째 지속 바이러스 반응으로 정하였다. 연구에 등록된 100명의 환자 중 치료 경험이 없ㅎ는 환자 60명의 HCV 유전자 아형을 분류한 결과, 88%가 유전자 1a형 환자였고, 80%가 IL28B non-CC형 환자였다. Protease inhibitor 치료 경험이 있는 40명 중 22명(55%)은 생검에서 간경변이 확인되었다. 연구 결과, RVR,EOT 및 SVR 4주 및 SVR 12주의 소프스부비어 /레디파스비어 고정용량 복합정제∓리바비린 치료는 95-100%의 효과를 보여주었다.
결론적으로, 리바비린 병용 여부에 상관없이 소프스부비어/레디파스비어 고정용량 복합정제 요법은 모든 치료군에서 HCV RNA를 빠르게 감소시켰고, 높은 지속 바이러스 반응률을 보였으며, 바이러스돌파 현상도 관찰되지 않았다.
만성 C형 간염 환자에서 다크라타스비어와 소포스부비어의 병합치료
..by NEJM 2014, 370: 211-221
2011-2012년간 미국에서 211명의 C형 간염 환자를 대상으로 임상실험한 결과
유전자 1 형에서는 SVR 12가 98% 였고 내성은 없었다고 합니다.
반면 유전자 2,3형 에서는 SVR 12 91%, SVR 24는 93% 였다고 합니다.
치료후 재발은 유전자 3형에서 한명 관찰되었는데 이 환자는 치료전 다클라타스비어에 대한 내성이 양성이었다고 합니다.
부작용은 대부분 경미했지만 2명의 환자가 섬유근통과 뇌졸중으로 치료를 중단하였다고 합니다.
최근 다양한 C형 간염 치료제가 개발되어 시판을 앞두고 있습니다. 기존의 인터페론 리바비린 치료에 비해 부작용이 적고 유전자형과 임상특성에 관계없이 높은 SVR을 보입니다. 하지만 아직 국내에서는 도입단계에 있어 치료효과에 대한 충분한 검증이 안되어 있고 고비용이 예상되기 때문에 진료의사선생님과 충분한 의논 후 치료방안을 모색해야 하리라 생각합니다.
대치동 우리들 내과 안 수열
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